早发性乳腺癌的临床特征及遗传易感基因

时间：2018-06-08  来源: 网站  作者：匿名  点击：1048

乳腺癌是我国女性发病率最高的恶性肿瘤，且具有年轻化的趋势，显著高于欧美国家。中国乳腺癌患者平均发病年龄为48.7岁，比欧美国家提前10岁；早发性乳腺癌指发病年龄≤35岁的乳腺癌，在欧美国家占1%～2%，而中国是其2倍以上；在中国甚至存在部分超年轻乳腺癌患者，首诊年龄低于25岁，这在欧美国家极为罕见。国内外关于早发性乳腺癌的研究较少，但早发性乳腺癌侵袭性较高的临床特征和较差的预后，严重制约了乳腺癌整体医疗水平的提高，现对早发性乳腺癌的临床病理特征和遗传易感基因作一综述。

 

早发性乳腺癌的临床病理特征

早发性乳腺癌确诊时具有临床分期晚、淋巴结转移阳性率高、淋巴结转移数量多、远处转移率高、易合并脉管瘤栓、肿瘤细胞增殖指数高、人表皮生长因子受体-2（HER-2）过表达、雌激素受体阳性、孕激素受体阳性及基底样乳腺癌的比例更高等临床病理特征。高侵袭性的临床病理特征导致这部分患者的预后较差。同时年轻女性乳腺腺体致密，且受月经周期影响，自我查体和钼靶等辅助检查不易发现肿块，诊疗时间延误也导致早发性乳腺癌的预后更差。发病年龄与乳腺癌的预后存在争议，但更多的研究倾向于早发性乳腺癌患者较年老乳腺癌患者预后更差。一项纳入4453例乳腺癌女性患者的队列研究结果显示，发病年龄＜40岁的乳腺癌患者5年生存率低于年老乳腺癌患者。Fredholm等研究发现，早期乳腺癌（Ⅰ、Ⅱ期）的乳腺癌相关病死率随着发病年龄的增大而升高，早发性乳腺癌的乳腺癌相关病死率比年老乳腺癌高。发病年龄是影响乳腺癌患者预后的独立危险因素。

早发性乳腺癌的危险因素

BRCA2突变频率为7%～11%，显著高于癌症基因组乳腺癌的危险因素包括月经初潮早、初产年龄晚、未哺乳、停经晚、未婚育、高脂饮食、饮酒、吸烟、长期激素替代治疗、体重指数超标、环境辐射、乳腺癌家族史及乳腺良性疾病史等。但与年老乳腺癌相比，早发性乳腺癌发病年龄早，受环境因素影响相对较小，遗传因素在早发性乳腺癌发病中起着更重要的作用。一项流行病学研究发现，与早发性乳腺癌相关的危险因素有乳腺癌阳性家族史、良性乳腺病史、长期口服避孕药、长期饮酒。其中，有乳腺癌家族史的患者发病年龄较无家族史的患者提前，且早发性乳腺癌患者中乳腺癌阳性家族史的比例相对更高。

早发性乳腺癌的遗传易感基因

乳腺癌是环境因素和遗传因素等多因素参与的疾病，目前乳腺癌的确切发病机制尚未明确。随着乳腺癌易感基因1（BRCA1）、乳腺癌易感基因2（BRCA2）、肿瘤蛋白53基因（TP53）、人第10号染色体缺失的磷酸酶张力蛋白同源物基因（PTEN）、细胞周期检测点激酶2基因（CHEK2）、乳腺癌易感基因相关蛋白基因2（PALB2）等乳腺癌易感基因的发现，遗传因素在乳腺癌发病中的重要性受到越来越多的重视。在欧美国家BRCA1、BRCA2基因检测已用于乳腺癌的预防与早期筛查。然而，BRCA1、BRCA2基因仅能解释部分家族性乳腺癌的发生，而在中国，家族性乳腺癌的发生率以及BRCA、BRCA2的突变频率均低于欧美国家。早发性乳腺癌较普通乳腺癌具有更广的胚系突变频谱和更高的胚系突变频率。研究早发性乳腺癌的遗传易感基因，有助于发现早发性乳腺癌不同于普通乳腺癌的遗传突变频谱，用于解释早发性乳腺癌独特的临床病理特征，为早发性乳腺癌的筛查和靶向治疗提供新方向。

3.1 BRCA1、BRCA2

BRCA1、BRCA2为乳腺癌易感基因，编码的蛋白质主要在DNA损伤修复时起同源重组修复作用，同时还参与转录调控、细胞增殖、凋亡等。

乳腺癌5%～20%由遗传因素所致，BRCA突变只能解释20%～40%的家族性乳腺癌，而且在不同人种间存在差异。BRCA1、BRCA2胚系突变的携带者平均发病年龄比无BRCA突变携带者提前7年，且同时携带BRCA1和BRCA2突变的发病年龄较单一BRCA1或BRCA2突变的发病年龄提前。早发性乳腺癌中BRCA1突变频率为7%～13%，图谱（TCGA）数据库482例以非早发性乳腺癌为主的BRCA1、BRCA2的胚系突变频率2.5%、2.7%，而且有乳腺癌或卵巢癌家族史的早发性乳腺癌BRCA突变频率明显高于无家族史的早发性乳腺癌。以上结果表明，乳腺癌发病年龄越年轻，BRCA胚系突变频率越高，有家族史的早发性乳腺癌BRCA突变频率高于无家族史的早发性乳腺癌。

Lang等的研究显示，BRCA突变和乳腺癌阳性家族史、淋巴结转移、三阴性乳腺癌、较短的无瘤生存期等密切相关。早发性乳腺癌较高的BRCA突变频率一定程度上可以解释早发性乳腺癌独特的临床病理特征和预后较差的原因。同时，BRCA1和BRCA2胚系突变的乳腺癌患者对多聚核糖聚合酶抑制剂和铂类为主的化疗方案较敏感，可用于指导化疗方案的制定和改善早发性乳腺癌的预后。

3.2 TP53

TP53通过调节靶基因的表达来控制细胞周期的启动及参与细胞凋亡和DNA修复等，与Li-Fraumeni综合征有关。TP53胚系突变的女性携带者患癌风险明显升高，且以乳腺癌为主。

Lee等研究发现，TP53胚系突变导致Li-Fraumeni综合征患者患乳腺癌的风险增加，且在BRCA突变阴性的早发性乳腺癌中TP53胚系突变频率高达8.4%。TP53胚系突变携带者合并Li-Fraumeni综合征家族史会导致早发性乳腺癌的发病风险增加。因此乳腺癌高危人群，特别是有早发性乳腺癌家族史的高危人群，有必要进行TP53基因检测筛查。杨晓晨等的研究发现，中国超年轻乳腺癌（＜30岁）TP53突变频率为10%，显著高于年老乳腺癌的1.3%，其中早发性乳腺癌TP53突变频率为5.2%。以上结果表明，TP53突变不仅与乳腺癌发病风险增加相关，而且可以使乳腺癌发病年龄年轻化。

TP53突变在早发性乳腺癌中的突变频率高于年老乳腺癌，而且发病年龄越年轻，突变频率越高。有文献报道TP53胚系突变和HER-2阳性的早发性乳腺癌相关，这可用于指导HER-2阳性乳腺癌的靶向治疗和进一步阐明其分子机制。

3.3 CHEK2

CHEK2通过磷酸化TP53、BRCA1终止有丝分裂和促进DNA修复，在DNA损伤修复、细胞凋亡和细胞周期调节中起着重要作用。CHEK2突变使乳腺癌的发病风险升高，已有大量研究证实CHEK2的1000delＣ突变导致欧美人群为主的女性患乳腺癌的风险增加3～5倍。目前国内关于CHEK2突变与早发性乳腺癌的研究较少。有文献报道，CHEK2ｃ.1111C＞T突变导致中国人群乳腺癌患病风险增加，而且有家族史的携带者发病风险较无家族史的增加。其中突变携带者乳腺癌平均确诊年龄为41岁，可见CHEK2突变多发于年轻乳腺癌患者。而且CHEK2ｃ.1111C＞T突变携带者出现LuminalB亚型、淋巴结转移及原位复发的风险更高。

3.4PALB2

PALB2基因是乳腺癌易感基因BRCA2向核内转移定位和维持核内稳定的重要因子，参与BRCA2的DNA修复和细胞周期调控，与BRCA2协同作用发挥抑癌作用。Phuah等报道，欧美人群中PALB2胚系突变携带者乳腺癌发病风险可增加2～6倍。Cao等研究发现，167例BRCA1/2阴性的早发性乳腺癌中PALB2基因胚系突变频率为1.2%（2/167），对照组（无肿瘤家族史的864例正常人）未发现PALB2突变。

3.5 PTEN

PTEN基因编码一种双特异性的蛋白磷酸酶，作用于磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B凋亡通路，具有调控细胞生长的作用。PTEN突变者终生患癌风险明显升高，Cowden综合征的女性终生患乳腺癌的风险超过50%，且平均发病年龄比散发性乳腺癌年轻。

3.6 其他遗传易感基因

乳腺癌存在很多低突变频率的易感基因，如乳腺癌易感基因交互作用蛋白1基因、上皮型钙黏附素基因（CDH1）、DNA错配修复基因（MMR）、毛细血管扩张性共济失调突变基因（ATM）等，但在早发性乳腺癌中胚系突变频率均明显升高，但受限于样本量太小，不排除有偶然事件。国外一项纳入35000例乳腺癌女性患者的研究证明，BRCA1、BRCA2及其他乳腺癌相关基因（包括TP53、CHEK2、ATM）的胚系突变频率在早发性乳腺癌中均显著高于年老乳腺癌。目前关于早发性乳腺癌的研究多局限于乳腺癌常见的易感基因，这容易忽略尚未发现的遗传易感基因及低估早发性乳腺癌总的胚系突变频率。发病年龄是继乳腺癌阳性家族史及三阴性亚型外又一个与遗传性乳腺癌密切相关的危险因素。发病年龄越年轻的乳腺癌患者，具有遗传倾向的可能性越大。

早发性乳腺癌具有侵袭性较高的临床病理特征及较差的预后，这可能与早发性乳腺癌具有不同于年老乳腺癌的遗传突变频谱有关。国内外对于早发性乳腺癌遗传易感基因的研究多集中在常见基因突变位点的多态性和已知基因新突变位点的探索。但鉴于早发性乳腺癌较高的胚系突变频率及较广的胚系突变频谱，应针对早发性乳腺癌患者的更多遗传易感基因进行胚系突变检测。全面探索早发乳腺癌的遗传突变频谱，需要基于多中心、大样本数据为基础的全基因组测序。