KRAS 突变：史上最难靶点将成历史

时间：2020-04-10  来源: 网站  作者：匿名  点击：679

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KRAS 基因是人类肿瘤中最常见的致癌基因，然而四十年来，几乎所有靶向药在它面前都纷纷折戟。近期，一系列新药数据出炉，这个「不可成药」的靶点或将成为历史。


 

KRAS 简介 


 

KRAS 蛋白是由 KRAS 基因编码的一种小 GTP 酶，它属于 RAS 超蛋白家族，是细胞生长的重要调节蛋白，一旦 KRAS 被激活后，可以激活多条信号通路，促进细胞的增殖。


 

KRAS 是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约 30% 的肿瘤都存在 KRAS 突变，包括 90% 的胰腺癌，50% 的结肠癌和 25% 的肺癌。最常发生基因突变的位点是第 12、13 和 61 位密码子，其中以 12 位密码子的突变最为常见。


 

科学家们曾经尝试多种方式来研发针对 KRAS 突变的小分子抑制剂，但均以失败告终。KRAS 一度成为最不可能成药靶点的代名词。


 

柳暗花明


 

近年来，基础科学研究发现，KRAS 基因 12 号密码子上突变产生的半胱氨酸（Cys），能以共价键靶向结合特殊的小分子化合物，并填满一个可扩张的疏水结合口袋。这样一来，KRAS G12C 突变体就会被不可逆地锁定在失活状态，从而阻断依赖该蛋白的信号通路和细胞增殖。这一发现代表着直接抑制 KRAS 活性的尝试获得了首次突破，因此受到了医学界的广泛关注。


 

2019 年，针对 KRAS 靶点的药物治疗出现了两项重大突破，双箭齐发，使「不可成药」靶点将成为历史。


 

AMG510


 

AMG510 是目前唯一获得临床结果的药物，目前在 KRAS G12C 小分子抑制剂中一马当先。2018 年 8 月，该药物在 ClinicalTrials 注册了临床 I 期试验（NCT03600883），不到一年时间就获得良好结果，先后在 2019 年的美国癌症研究协会年会（AACR）及美国临床肿瘤年会（ASCO）上披露了可喜数据，并于 2019 年 5 月 1 日和 2019 年 5 月 23 日分别获得 FDA 批准治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）的孤儿药资格。


 

2019 年世界肺癌大会（WCLC）上更新了 AMG510 的临床数据，13 名可评估的 NSCLC 患者接受每日 960 mg 剂量治疗，54% 达到 PR，DCR 为 100%。FDA 已授予 AMG 510「快速通道」用于治疗经治的具有 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者。


 

在所有剂量组的 34 名 NSCLC 患者中没有观察到剂量限制性毒性，也没有导致停药的不良事件，只有 9 名患者（26.5%）发生了 1/2 级不良事件，3 名患者（8.8%）发生了 3 级不良事件（贫血和腹泻）。目前 27 名患者持续接受治疗中。


 

MRTX849


 

Mirati Therapeutics(MRTX) 公司成功开发了针对 KRAS G12C 突变的小分子抑制剂 MRTX849。临床前研究中，MRTX849 在阻断 KRAS 依赖性信号转导和癌细胞活力方面具有很高的效力。


近日，Mirati 公布了 MRTX849 的 1/2 期临床试验结果，吸引了全球范围的热切关注。临床试验招募了 17 例肿瘤患者，其中包括 10 例 NSCLC 患者，4 例 CRC 患者，3 例其它癌症类型患者。他们接受每日 150 mg Qd 到 600 mg Bid 的 5 种不同剂量 MRTX849 的治疗。


 

12 例可评估患者中，MRTX849 对 KRAS G12C 突变体的抑制表现出了高效性和高度特异性：




• 最高剂量治疗组中，3/5 的 NSCLC 患者，和 1/2 的 CRC 患者达到 PR，其它患者病情稳定。

• 所有剂量治疗组中，3/6 的 NSCLC 患者，和 1/4 的 CRC 患者达到 PR。

• 药代动力学数据表明，600 mg Bid 的剂量能够达到或超过完全抑制 KRAS G12C 信号通路的水平。

• NSCLC 患者的治疗时间为 6.7-38.6 周，CRC 患者的治疗时间为 9.9-30.1 周。

历经四十载，不可成药的靶点终于迎来突破，这为全球肿瘤患者带来福音。相信在不太遥远的未来，更多的 KRAS 抑制剂将浮出水面，谁会摘得头冠，让我们拭目以待。