世界首个基于CRISPR/Cas9基因编辑的双靶点通用型CAR-T细胞治疗B急淋的临床研究成果

时间：2021-05-21  来源: 网络  作者：未知  点击：316

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目前复发难治性急性B淋巴细胞白血病的治疗仍存在巨大的挑战，浙江大学医学院附属第一医院黄河教授团队对通用型CAR-T治疗方案深入研究，于近日在医学期刊Clinical Cancer Research上发表了首个基于CRISPR/Cas9基因编辑的通用型CD19/CD22双靶点CAR-T细胞产品CTA101治疗复发/难治B细胞急性淋巴细胞白血病的临床研究论文，初步验证了通用型CAR-T治疗方案的安全性以及有效性。该论文的通讯作者和第一作者分别为黄河教授和胡永仙副主任医师。

 


急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）是一种较常见的恶性血液病，常规治疗主要为化疗和造血干细胞移植，虽然诱导化疗后完全缓解率较高，但仍有一部分病人对化疗耐药或化疗缓解后复发，特别对于多次复发后患者预后极差，挽救性治疗仅能获得20%-30%的缓解率。自体CAR-T细胞疗法的发展极大的改善了复发/难治性患者的缓解率，但靶点丢失或靶点下调相关的复发以及由于部分患者自体CAR-T细胞制备失败及制备成本昂贵等问题，自体CAR-T细胞治疗仍然面临着重大挑战。



CTA101为异体通用型CAR-T细胞产品，无需进行HLA配对，直接对健康供者的T细胞进行基因编辑。采用CRISPR/Cas9高效基因编辑技术有效预防了移植物抗宿主反应（GvHD）及患者自身的免疫排斥。经过慢病毒转导制备CD19/CD22双靶点的CAR结构，以避免CD19/CD22靶点下调或丢失所致的无效或复发情况。



该论文报道了来自浙江大学医学院附属第一医院单中心的6例经过CTA101治疗的患者。所有患者均诊断为复发难治成人急性B淋巴细胞白血病（B-ALL），3名患者在入组前为高白细胞性急性白血病，1名患者为接受自体CD22 CAR-T治疗后3个月内复发，此外3名患者存在高危基因突变。所有患者经过为期5天的预处理化疗后接受单次CTA101输注（DL1: 3例；DL2: 3例），从入组到输注等待时间不超过8天。


至随访截止，未发生剂量限制性毒性（DLTs）、GvHD或神经毒性事件。CTA101回输后，6例患者均经历了细胞因子释放综合征（CRS），仅有1例（17%）被评估为3级CRS，在接受了糖皮质激素及托珠单抗治疗后获得了缓解。3例（50%）发生了3级的感染。3例（50%）发生了持续超过输注后28天的3级血细胞减少。未检测到可复制的慢病毒及CRISPR/Cas9基因组编辑相关的AEs。



5例（83%）患者获得CR/CRi，且均获得MRD-。至中位随访时间4.3个月，5例获得CR/CRi患者中仍有3例患者维持MRD-。值得关注的是，1例患者在D60缓解状态下接受了allo-HSCT治疗。5例有反应的患者外周血qPCR及流式均检测到CTA101明显的扩增，而1例无反应患者虽然qPCR检测到了CTA101的扩增，但流式未检测到扩增。qPCR检测CTA101持续的中位时间为42天。




黄河教授指出，本研究结果初步验证了通用型CAR-T产品CTA101治疗r/r B-ALL较高的安全性且疗效结果积极；初步验证了CRISPR/Cas9基因编辑在通用型CAR-T产品开发的可行性，此外双靶点设计有望成为降低B-ALL复发率的一种方案。




在研究中CTA101体现出了通用型CAR-T的一些优势特征，如：明显降低了输注等待时间、有效降低了患者输注前的脱落率、并为某些无条件接受自体CAR-T治疗的患者（如高白细胞性白血病、T淋巴细胞过低等情况）提供了治疗机会。未来，期待更多的通用型CAR-T进入临床，为解决未满足的医疗需求提供更多选择。