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赛沃替尼的上市为中国肺癌患者带来更多的机会和曙光。2021年6月22日，赛沃替尼在中国获批上市，用于治疗存在MET14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。作为国内首个且目前唯一获批的MET抑制剂，赛沃替尼打破了以往无药可用的困境，为中国此类患者提供了全新的靶向治疗选择。在2021版的《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》上，赛沃替尼也被列为治疗MET14号外显子跳跃突变的II级推荐用药。有幸邀请到赛沃替尼获批注册研究的主要研究者之一、浙江大学医学院附属第一医院周建英教授就我国MET通路异常肺癌的诊疗现状及赛沃替尼的应用前景进行解读。在2021年CSCO年会上，2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》（后称《指南》）的更新内容得到了正式公布。其中，在晚期NSCLC的靶向治疗中，《指南》新增了MET14号外显子跳跃突变的用药推荐，在II级推荐中推荐了赛沃替尼（3类证据）作为一线未用靶向治疗患者的治疗选择。周建英教授指出：“随着肺癌罕见靶点药物的接连研发和上市获批，我们的CSCO《指南》也进行了内容上的不断更新。基于赛沃替尼在中国人群临床研究的成功以及在中国获批上市，自然也获得国内《指南》推荐，成为了中国MET14号外显子跳跃突变患者的治疗新基准。”作为肺癌的驱动基因之一，MET14号外显子跳跃突变是临床上可靶向治疗的重要靶点，赛沃替尼作为创新的高选择性MET抑制剂，在注册临床研究中取得了亮眼的成绩。在我国，肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。最新数据显示，2020年，中国有超过81万人新患肺癌，超过71万人死于肺癌[1]。靶向治疗开启了肺癌精准治疗的新时代，为存在驱动基因突变的患者带来了更好的治疗手段。特别是随着基因检测技术的发展，除了EGFR、ALK等常见、少见靶点外，MET、RET、ROS1等“罕见靶点”也逐渐引起重视。MET通路异常在肺癌中以多种形式出现，包括MET14号外显子跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达和MET融合。其既可以作为NSCLC的原发驱动基因，也可以作为继发驱动基因。比如，MET扩增是EGFR等驱动基因突变患者接受TKI治疗后获得性耐药的重要机制；MET14号外显子跳跃突变作为原发驱动基因，在肺癌的总体发生率为3%-4%[2]，较为罕见。“在赛沃替尼临床试验中，我们中心一共筛查了29例患者，最终只有5例患者入组，可见筛查失败率很高，这也反映了MET14号外显子跳跃突变确实很少。”周建英教授说道。不过，虽然MET14号外显子跳跃突变的发生率较低，但由于我国肺癌患者基数庞大，因此存在MET14号外显子跳跃突变的患者也为数不少。以往此类患者以化疗和免疫治疗为主，但疗效并不理想。既往一项临床研究[3]发现，MET14号外显子跳跃突变患者接受一线化疗的中位总生存期（OS）只有6.7个月，相比EGFR突变阴性患者（11.2个月）的预后更差。免疫治疗方面，一项对24例接受免疫治疗的MET14号外显子跳跃突变患者的分析[4]中，客观缓解率（ORR）为17%，中位无进展生存期（PFS）仅为1.9个月，疗效未达到预期。所幸的是，作为国内首个且目前唯一获批MET14号外显子跳跃突变适应证的全新一代高选择性MET抑制剂，赛沃替尼的上市填补了国内MET抑制剂的空白，为国内此类患者提供了全新的靶向治疗选择。赛沃替尼在中国获批上市是基于一项中国II期临床研究结果，由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头，在全国32家医院开展。该研究结果在2019年美国癌症研究协会年会（AACR）首次公布，全文于2021年6月发表于《柳叶刀·呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine）[5]。研究共纳入70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变阳性，组织学类型为肺肉瘤样癌（PSC）或其他NSCLC亚型的患者。患者此前接受过至少一线系统性治疗（或不耐受），且出现病情进展或不能耐受治疗毒性，接受赛沃替尼（体重≥50kg剂量为600mg，体重＜50kg剂量为400mg）治疗，每日一次口服，21天为一个周期，治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究结果显示，独立评审委员会（IRC）评估的ORR为42.9% （95% CI 31.1%-55.3%），疾病控制率（DCR）为82.9%，有7例（10%）患者持续12个月或更长时间的缓解，中位PFS为6.8个月，中位OS为 12.5个月。此外，亚组分析显示，在肺肉瘤样癌人群中，ORR为40%，中位缓解持续时间为17.0个月，中位PFS为5·5 个月 ；在脑转移患者中，ORR达47%，DCR达93%，中位PFS达6.9个月。“赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变患者，临床疗效好，ORR、OS等数据可观，而且安全性很好，即使发生不良事件也都是非常轻微的，很少有患者因不良事件而停止治疗。”周建英教授表示，“赛沃替尼对MET14号外显子跳跃突变患者具有显著的临床获益，其上市为此类患者带来了延长生存的机会。”从2021年6月22日获批，赛沃替尼至今已经上市两个多月，其在临床实践中的表现同样出色。“在我们医院，赛沃替尼目前主要用于后线治疗。而在这些接受赛沃替尼治疗的患者中，可以观察到，肿瘤相比之前缩小或稳定，且药物安全性良好。”周建英教授表示，未来希望赛沃替尼能够尽快纳入医保，从而减轻患者的经济负担，让更多的患者能够从中获益。在新版《指南》中，对于晚期NSCLC患者，推荐MET扩增和MET14号外显子跳跃突变等基因通过单基因检测技术或二代测序技术（NGS）在肿瘤组织中进行，若组织标本不可及，可考虑游离/循环DNA（cf/ctDNA）进行检测。该推荐为II级推荐，这也体现出国内肺癌专家对于MET靶点检测的高度重视。精准治疗，检测先行，周建英教授强调了对MET14号外显子跳跃突变精准检测的重要性。目前，MET14号外显子跳跃突变检测已获得各大指南一致推荐。临床上建议有条件的患者尽可能进行基因突变的筛查，无论是一代/NGS还是RT-PCR技术，在基因检测可及的情况下，患者应尽可能确认基因突变情况，若组织标本不可及，血液标本也可作为重要的补充。“临床上我们一般对接受一线治疗的初治患者都会进行MET14号外显子跳跃突变检测。”周建英教授说道。不过，由于基因突变位点的复杂性与多样性，临床上也反映出在MET14号外显子跳跃突变基因检测方法及解读规范上仍存在一系列问题，未来仍需要提高检测意识，建设标准化基因检测平台，优化基因检测技术，以及建立和统一检测质控标准等。从MET14号外显子跳跃突变到MET扩增，赛沃替尼有望惠及更多患者
MET扩增是EGFR-TKI治疗后的耐药机制之一，一/二代EGFR-TKI耐药后发生率[6-7]为5%-21%，三代EGFR-TKI耐药后发生率[8-9]为15%-30%。
MET扩增的检测方法主要包括荧光原位杂交技术（FISH）、NGS、免疫组化（IHC）等方式，其中临床上组织FISH仍然是MET扩增的金标准。“MET扩增的患者采用赛沃替尼治疗也具有较好的效果，中位PFS达10个月左右。”周建英教授谈到。赛沃替尼用于MET扩增已经在临床研究中显示出较好的抗肿瘤活性。TATTON研究[10]纳入EGFR抑制剂耐药后MET扩增患者，接受赛沃替尼+奥希替尼治疗。结果显示，对于一/二代EGFR-TKI治疗耐药的患者，无论有无T790M突变，赛沃替尼+奥希替尼治疗的ORR均可达到64%-67%，中位PFS为10个月左右。对于奥希替尼耐药合并MET扩增人群，通过赛沃替尼联合奥希替尼治疗的ORR为20%，中位PFS为5.4个月。该研究结果提示，赛沃替尼+奥希替尼能有效地治疗EGFR抑制剂耐药合并MET扩增的患者。
作为国产原研1类新药，赛沃替尼多次登上国际大舞台，其上市预示着国内MET14号外显子跳跃突变药物研发与转化实现重要突破，与国际药物研究转化水平保持一致。从MET14号外显子跳跃突变到MET扩增，从肺癌到泛瘤种（胃癌、肾癌）治疗，未来将进一步探索赛沃替尼在MET通路异常肿瘤中的临床应用价值，进而惠及更多患者。
