肠道微生物环境与乳腺癌

时间：2019-03-08  来源: 网站  作者：匿名  点击：857

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人类自出生便开始与环境中各种微生物相接触，其中主要为细菌。胃肠道是人体细菌的主要定植部位，约90%细菌分布于此。肠道微生物的分布具有多样性和复杂性的特点，从胃到结肠的细菌数量以及种类逐渐增加，并且每个部位分布的优势菌种也有所不同。随着人体的生长发育，体内的肠道菌群也会不断发生变化，但最终会趋于稳定。研究显示，肠道菌群的构成在一定程度上可以反映出宿主某些行为特征，如饮食、环境暴露、抗生素使用情况等。

 

肠道菌群在人体的生长发育过程中扮演了一个“共生生物”的角色，能够保护人体免受病原微生物的入侵，促进免疫系统的发育以及营养物质的消化和吸收。当肠道菌群出现异常时，会诱发机体出现多种问题，如炎症、肿瘤等。近年来随着乳腺癌发病率的升高，关于肠道微生物与乳腺癌关系的研究也越来越多。因此，为更深入地研究肠道微生物菌群与乳腺癌之间的作用机制，探索基于肠道菌群调节对预防和治疗乳腺癌的依据，本文就肠道菌群与乳腺癌之间的相关性进行综述。


 

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肠道菌群与乳腺癌临床研究现状

目前针对乳腺癌与肠道菌群之间关系的研究相对较少，但一些关键性研究仍值得关注。早在1990年，Mineli等将粪便样本提取液进行孵育，光学显微镜下观察计数发现，绝经前乳腺癌患者的肠道菌群与正常女性相比具有显著性差异，主要表现在大肠杆菌、需氧链球菌、乳酸杆菌及非发酵菌的数目增多。随着基因测序技术的发展，对肠道菌群的研究也进入了一个新的阶段。Goedert等利用16sRNA测序技术，对48例绝经后乳腺癌患者以及48例正常女性进行肠道菌群差异性研究结果显示，与正常女性相比，绝经后乳腺癌患者不仅肠道菌群的α多样性降低，而且其β多样性也发生了显著的改变；与正常女性相比，绝经后乳腺癌患者胃肠道中的梭菌科、普拉梭菌科、疣微菌科细菌数量明显增加，而毛螺菌科、Dorea属的细菌数明显减少。该研究结果提示，肠道微生物菌群可能是通过雌激素依赖的信号通路影响乳腺癌发病。Luu等选取了31例早期乳腺癌患者的粪便样本，利用16sRNA基因测序技术对其菌群的组成进行检测，结果显示肿瘤的组织学分级越高，其胃肠道中布劳特氏菌数目越多。此外，该研究还观察到胃肠道中普拉梭菌、厚壁菌、布劳特氏菌数目在不同体质量指数的早期乳腺癌患者中有显著性差异。


 

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肠道菌群与雌激素代谢

临床研究显示，乳腺癌患者肠道菌群的组成与正常人群相比具有显著性差异，肠道菌群中的葡萄糖醛酸酶能够促进雌激素再吸收，而雌激素水平又与乳腺癌的发生密切相关，因此肠道菌群可能是通过与人体内雌激素相互作用进而影响了乳腺癌的发生和发展。研究显示，雌激素能够促进乳腺正常上皮细胞和癌细胞增殖。人体内的雌激素主要来自卵巢、肾上腺及脂肪组织，随后以游离态或者结合态的形式进入血液循环，直到第一次在肝脏中被代谢。在肝脏中，雌激素与其代谢产物结合形成结合雌激素，随后被代谢转化为水溶性分子，随着尿液和粪便排出体外。研究显示，随胆汁进入肠道中的结合雌激素在β-葡萄糖醛酸酶的作用下解离，解离出的雌激素随后被重新吸收，再次进入血液循环，最终随着血液循环到达包括乳腺在内的组织器官。乳腺组织中的雌激素可以作为信号分子通过“经典配基依赖型通路”及“非配基依赖型通路”调节乳腺癌的发生和进展。如雌激素可以通过“经典配基依赖型通路”下调miR-140表达而干预胚胎干细胞关键蛋白的表达，导致乳腺癌干细胞启动，诱发乳腺组织癌变。Plottel等研究发现，肠道菌群中多种细菌与雌激素代谢相关，细菌中能够代谢雌激素的所有基因统称为estrobolome基因。拥有estrobolome基因的细菌酶活性较高，通过加快肠道中雌激素的早期解离和羟基化，使得肠肝循环中的游离态雌激素明显升高，进而形成一种内源性激素环境。这种内源性激素环境通过直接或者间接作用，使得包括乳腺癌和子宫内膜癌在内的激素依赖性肿瘤发病风险显著增加。肠道菌群改变了人体的内源性激素环境，但同时肠道菌群又因外界环境、宿主行为特征（饮食、饮酒、抗生素使用和年龄等）的变化而改变。


 

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肠道菌群与免疫调节

肠道是人体最大的免疫器官，有近一半的免疫细胞附着，产生了人体大约80%的抗体。肠道的环形皱襞和绒毛等特殊结构赋予了肠道巨大的表面积，肠道中的微生物在肠道表面定植，并与宿主的免疫系统相互作用，促进免疫系统的发育和调节免疫系统的功能。肠道菌群对免疫系统的影响主要表现在诱导调节性T细胞增殖分化、诱导IgA蛋白表达、影响免疫抗菌肽的表达方面。Rutkowski等发现，乳腺癌患者中存在着肠道微生物、IL-6以及中性粒细胞之间的相互作用。Lakritz等进一步研究发现，在无明显炎症性疾病的情况下，肠道中的微生物菌群能够使机体免疫系统处于亚临床状态，这种变化对乳腺上皮细胞癌前病变的进展产生了重要影响。此外，Erdman等还提出了一个肠道菌群诱导肠外组织癌变的模型，并认为当机体受到病原菌严重感染时，其肠上皮细胞屏障受累而发生通透性的改变，使得具有致病性的肠道细菌穿过屏障进入机体，激活免疫系统，导致败血症、系统炎症指数升高以及远端组织器官的癌变；同时机体也可以产生有效的调节性T细胞应答，帮助修复肠上皮细胞屏障的损伤。

 

近年来，以PD-1/PD-L1为代表的免疫疗法对肿瘤的治疗产生了巨大影响。目前，针对PD-1/PD-L1的抑制剂在非小细胞肺癌、膀胱癌、黑色素瘤等恶性肿瘤的治疗中虽取得了较好的疗效，但也仅有约25%患者能够从治疗中获益。随着对肿瘤免疫治疗认识加深，肠道菌群与PD-1/PD-L1等检查点抑制剂疗效的研究备受关注。Routy等发现，肠道菌群的组成异常可能是造成对免疫检查点抑制剂耐药的主要原因。该研究将对PD-1检查点抑制剂敏感的乳腺癌患者的粪便移植到小鼠肠道内，小鼠表现出较好的疗效。进一步通过对249个肺癌、肾癌、膀胱癌粪便样本的微生物环境基因组学检测发现，对PD-1检查点抑制剂反应性较好的患者，其粪便中含有较多的嗜粘蛋白-艾克曼菌，而治疗反应较差患者的粪便中该菌含量较少。同时，该研究还发现嗜粘蛋白-艾克曼菌能够释放特异性免疫信号分子IL-12以促进T细胞凝集。虽然上述研究并非针对乳腺癌，但这些结果显示检查点抑制剂在乳腺癌治疗方面可能也有着重要的作用。目前正在进行的KEYNOTE-012研究是一项多中心非随机I期临床试验，现有数据表明PD-1抑制剂（keytruda）对三阴性乳腺癌的疗效明显，总缓解率约18.5%。虽然目前关于PD-1抑制剂治疗乳腺癌的研究尚在进行中，但为了探究针对PD-1免疫治疗的影响因素，肠道菌群可能是一个重要突破点。


 

乳腺癌是女性中发病率最高的肿瘤，严重威胁女性的健康。现有的研究证据表明，与正常女性相比，乳腺癌患者的肠道菌群构成具有显著性差异。目前关于肠道菌群与乳腺癌相互作用机制的研究报道主要集中在两方面：一是肠道菌群通过影响雌激素代谢而影响乳腺癌的发生和进展；二是肠道菌群可以通过影响免疫系统的调节对乳腺癌的发生以及治疗产生影响。但是，具体是哪种（或哪群）细菌促进乳腺癌的发生、发展以及其作用机制，都还需要深入进行研究。此外，由于目前关于微生物与乳腺癌的临床研究多为小样本研究，因此其研究结论的准确性还有待考究。未来需要更多的多中心、大样本的临床研究以获得更为准确的结论，同时需要更深入的基础研究挖掘肠道菌群与乳腺癌之间相互作用的机制，以期为乳腺癌的防治寻找到新的切入点。