癌症的基因治疗
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时间：2012-06-11 来源: 作者： 点击：1820
与基因治疗其他疾病一样,该技术用于治疗癌症正在迎来高潮.靶向和摧毁肿瘤细胞的溶瘤病毒正与基因治疗技术结合,提供了工具来提高这些病毒载体携带更多有效的遗传负荷.现在Jennerex’s Kirn 说：“这一概念已经存在了几个世纪,事实即是病毒是必定能摧毁癌细胞的.除了复制和表达病毒基因,我们还可以表达治疗转基因和成像基因.”
Jennerex公司正在开发一种称为JX-594的痘苗病毒载体,例如,将可激活表皮生长因子受体（EGFR）Ras信号通路的基因传递到癌细胞中,导致细胞溶解,促进抗癌免疫.在多个涉及肝癌、结肠癌、肾癌、肺癌和黑色素瘤等多种肿瘤类型的I期和II期试验中,JX-594缩小了肿瘤,并能被患者良好耐受.去年11月,Jennerex的研究人员宣布在一项II期试验中接受JX-594治疗的晚期肝癌患者相比对照组在治疗1年后死亡风险降低了60%.
另一个正接近临床批准的遗传工程溶瘤病毒是BioVex公司开发的OncoVEX,BioVex去年与Amgen合作了一项价值高达10亿美金的交易.去年被提名为FierceBiotech公司10个有前景的晚期癌症药物之一的是一种携带促免疫元件的特异1型单纯疱疹病毒（HSV-1）株.2009年公布的一项转移性黑色素瘤II期试验的结果显示50名患者中有26%对治疗有反应,有8名患者完全恢复健康,现在治疗进入III期试验阶段.OncoVex也在I期试验中显示出了对乳腺癌和胰腺癌的活性.
这些成功案例并非异常.“我们正在进入一个基因治疗和病毒治疗的黄金时代,”Kirn说.
到达这一点需要一些周密的计划从而避免破坏健康的组织.“最重要的是你需要一个具体的目标,”MD安德森的Hung说.大部分溶瘤病毒设计靶向癌细胞上过表达的受体或是表面蛋白,以提高病毒仅进入和杀伤疾病组织的机会.当然,这需要肿瘤具有独特的表面抗原.
宾夕法尼亚大学医学中心的血液病学家及肿瘤学家David Porter说：“这是一种理想的情况,找到一些存在于肿瘤细胞而非正常细胞上的东西.而在大多数肿瘤中都是不太可能的,这或许就是这一领域发展如此缓慢的原因.”
因此Hung正在采取一种略有不同的做法.没有侧重于选择性靶向癌细胞的病毒,或是操纵它们这样做,Hung和他的同事们设计出了一种载体VISA,VISA可以去到各处,但它的包装只能在癌细胞中激活.Hung说：“DNA自身不会引起副作用,每个细胞都有DNA.引起副作用的是基因的产物.”
设计用于扩大基因表达的VISA载体受到在肿瘤中较高水平表达的启动子调控.“那么无论我们注入到血流中是什么DNA,有可能去到任何地方,它都只会在癌细胞中表达,”Hung解释说.2007年,研究人员利用VISA装配上一种修饰的凋亡启动子BikDD来摧毁小鼠的胰腺癌细胞.这一方案当前正在开展I期试验安全测试,由于去年获得了有希望的临床前结果,Hung和他的同事们现在正将这种VISA载体应用于乳腺癌,以及肺癌、卵巢癌和肝癌.
另一种抗癌基因治疗策略包括从患者处采集免疫细胞,插入可诱导细胞靶向和杀伤癌症的遗传物质,然后再将这些细胞注入回患者体内.Porter 说：“这种想法是以某种方式修饰个体自身的T细胞使它们能够识别和攻击其他情况下它们不能杀伤的肿瘤细胞.按照定义说,如果某人患有肿瘤,他们的T细胞是无法杀伤这一肿瘤的.”
2011年,Porter、Carl June与宾夕法尼亚大学医学中心其他的同事们一起报告称他们在体外对一名患者的T细胞进行了遗传工程操作使之靶向慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞,标志着基因治疗第一次成功应用于晚期癌症.Porter说研究人员利用了一种慢病毒插入靶向CD-19（一种存在于所有CLL细胞及小部分正常细胞亚群的分子）的嵌合抗原受体以及两段有效的信号结构域,可帮助T细胞存活得更久,并在适当的时间强烈激活.去年8月,研究人员发布了I期试验结果,两位参与者完全缓解长达1年的时间,第三位显示出强烈的抗肿瘤反应征象.此外,一些细胞作为记忆T细胞持续存在,随时准备在肿瘤复发时发动攻击.
然而研究人员不得不权衡这一事实即遗传工程T细胞也可能攻击健康组织.CLL的特征是B细胞的异常增殖,不仅是恶性B细胞表达CD-19；正常B细胞的细胞表面也携带这一抗原.慢病毒治疗会使患者经历B细胞损耗降至检测不到的水平.“这有可能使他们容易受到感染,”Porter指出.但是他并不担心.在一年半的随访中没有任何的患者发生不同寻常的感染,抗体替代通常是一种选择.“我们认为没有B细胞是有可能存活的.但当开发这一治疗时仍是一项重要的担忧.如果你想要靶向的细胞也存在于心脏、肺脏或肠道的内壁,就不会是安全的.”
现在这种策略被应用于各种癌症类型,包括间皮瘤（一种肺癌类型）、乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤,所有都处于初期试验.随着在芝麻开门交易所培养T细胞能力的改进以及制造成更好靶向的病毒载体,Porter 说“这一领域正在真正地成长,你现在可以利用这一技术实在地靶向几乎所有你能够确认的独特靶点.”
Jennerex公司正在开发一种称为JX-594的痘苗病毒载体,例如,将可激活表皮生长因子受体（EGFR）Ras信号通路的基因传递到癌细胞中,导致细胞溶解,促进抗癌免疫.在多个涉及肝癌、结肠癌、肾癌、肺癌和黑色素瘤等多种肿瘤类型的I期和II期试验中,JX-594缩小了肿瘤,并能被患者良好耐受.去年11月,Jennerex的研究人员宣布在一项II期试验中接受JX-594治疗的晚期肝癌患者相比对照组在治疗1年后死亡风险降低了60%.
另一个正接近临床批准的遗传工程溶瘤病毒是BioVex公司开发的OncoVEX,BioVex去年与Amgen合作了一项价值高达10亿美金的交易.去年被提名为FierceBiotech公司10个有前景的晚期癌症药物之一的是一种携带促免疫元件的特异1型单纯疱疹病毒（HSV-1）株.2009年公布的一项转移性黑色素瘤II期试验的结果显示50名患者中有26%对治疗有反应,有8名患者完全恢复健康,现在治疗进入III期试验阶段.OncoVex也在I期试验中显示出了对乳腺癌和胰腺癌的活性.
这些成功案例并非异常.“我们正在进入一个基因治疗和病毒治疗的黄金时代,”Kirn说.
到达这一点需要一些周密的计划从而避免破坏健康的组织.“最重要的是你需要一个具体的目标,”MD安德森的Hung说.大部分溶瘤病毒设计靶向癌细胞上过表达的受体或是表面蛋白,以提高病毒仅进入和杀伤疾病组织的机会.当然,这需要肿瘤具有独特的表面抗原.
宾夕法尼亚大学医学中心的血液病学家及肿瘤学家David Porter说：“这是一种理想的情况,找到一些存在于肿瘤细胞而非正常细胞上的东西.而在大多数肿瘤中都是不太可能的,这或许就是这一领域发展如此缓慢的原因.”
因此Hung正在采取一种略有不同的做法.没有侧重于选择性靶向癌细胞的病毒,或是操纵它们这样做,Hung和他的同事们设计出了一种载体VISA,VISA可以去到各处,但它的包装只能在癌细胞中激活.Hung说：“DNA自身不会引起副作用,每个细胞都有DNA.引起副作用的是基因的产物.”
设计用于扩大基因表达的VISA载体受到在肿瘤中较高水平表达的启动子调控.“那么无论我们注入到血流中是什么DNA,有可能去到任何地方,它都只会在癌细胞中表达,”Hung解释说.2007年,研究人员利用VISA装配上一种修饰的凋亡启动子BikDD来摧毁小鼠的胰腺癌细胞.这一方案当前正在开展I期试验安全测试,由于去年获得了有希望的临床前结果,Hung和他的同事们现在正将这种VISA载体应用于乳腺癌,以及肺癌、卵巢癌和肝癌.
另一种抗癌基因治疗策略包括从患者处采集免疫细胞,插入可诱导细胞靶向和杀伤癌症的遗传物质,然后再将这些细胞注入回患者体内.Porter 说：“这种想法是以某种方式修饰个体自身的T细胞使它们能够识别和攻击其他情况下它们不能杀伤的肿瘤细胞.按照定义说,如果某人患有肿瘤,他们的T细胞是无法杀伤这一肿瘤的.”
2011年,Porter、Carl June与宾夕法尼亚大学医学中心其他的同事们一起报告称他们在体外对一名患者的T细胞进行了遗传工程操作使之靶向慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞,标志着基因治疗第一次成功应用于晚期癌症.Porter说研究人员利用了一种慢病毒插入靶向CD-19（一种存在于所有CLL细胞及小部分正常细胞亚群的分子）的嵌合抗原受体以及两段有效的信号结构域,可帮助T细胞存活得更久,并在适当的时间强烈激活.去年8月,研究人员发布了I期试验结果,两位参与者完全缓解长达1年的时间,第三位显示出强烈的抗肿瘤反应征象.此外,一些细胞作为记忆T细胞持续存在,随时准备在肿瘤复发时发动攻击.
然而研究人员不得不权衡这一事实即遗传工程T细胞也可能攻击健康组织.CLL的特征是B细胞的异常增殖,不仅是恶性B细胞表达CD-19；正常B细胞的细胞表面也携带这一抗原.慢病毒治疗会使患者经历B细胞损耗降至检测不到的水平.“这有可能使他们容易受到感染,”Porter指出.但是他并不担心.在一年半的随访中没有任何的患者发生不同寻常的感染,抗体替代通常是一种选择.“我们认为没有B细胞是有可能存活的.但当开发这一治疗时仍是一项重要的担忧.如果你想要靶向的细胞也存在于心脏、肺脏或肠道的内壁,就不会是安全的.”
现在这种策略被应用于各种癌症类型,包括间皮瘤（一种肺癌类型）、乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤,所有都处于初期试验.随着在芝麻开门交易所培养T细胞能力的改进以及制造成更好靶向的病毒载体,Porter 说“这一领域正在真正地成长,你现在可以利用这一技术实在地靶向几乎所有你能够确认的独特靶点.”