化疗是唯一出路？双免疫治疗为你转变思路

时间：2021-10-11  来源: 网络  作者：未知  点击：168

转载（癌度）

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在这些年与患者打交道的日常里，随着癌症治疗手段的持续革新，我们也见证了患者群体的不断改变。

 

从最初大部分患者发现癌症后的茫然无措甚至求助无门，到如今患者组织逐步成熟，获取资讯的手段愈发多元，众多患者和患者家属已经习惯了自主学习，基于病程跟进最新临床研究，了解疗效与安全性数据……当看到他们从创新方案中找到希望时，我们往往比他们更激动。

 

当然，于我们而言，更关心则是看到学习型患者因为求知而来到癌度，正如这位李先生一样——





李先生今年42岁，是一名桃李满天下的人民教师。
 
与大部分30多岁就已经被“发际线焦虑”折磨、开始发福松垮的“油腻中年”不同，他看起来挺拔健壮、年轻硬朗。然而命运多舛，去年一次偶然的体检中，李先生被查出恶性胸膜间皮瘤，而且癌细胞已全面扩散，胸腔积液也出现了。
 
“闻此晴天霹雳，全家人都无法接受。” 这是李先生打在论坛里的话。
 
没有多少犹豫的时间，他去了当地肿瘤医院治疗，开始经历化疗的日子，一开始效果显著，胸水逐渐减少，憋闷气喘也好了很多。李先生的情绪也逐渐恢复，然而好景不长，几个疗程后，胸水卷土重来，剧烈的疼痛让他夜不能寐。雪上加霜的是，医生告诉他，血小板降得厉害，短时间内再用化疗已不可能。
 
原本满怀的希望，就像是一盏在风中摇曳不定的烛火，悄无声息地熄灭了。
 
今年春节，绚烂的烟花点亮了夜空。夫妻二人瞒着父母，放下孩子，编了一个最浪漫的理由——去哈尔滨看雪。实际上，两人带着绝望和家里不多的积蓄，到北京寻找生存的希望。
 
“不用化疗的话，我还有可能么？”他在癌度的治疗记录贴里写下来。





 

1

“去化疗”方案实现可及，

双免疫带来治疗新思路

 

二三十年前，面对晚期实体瘤患者，化疗几乎是唯一的选择。事实上，经过长年临床实战，我们不可否认化疗的有效性，它可以一定程度上延长患者的生存期，并对一些特殊癌种（比如生殖细胞肿瘤、淋巴瘤等）起到根治性的作用；但化疗相关的不良反应问题也确实无法让人忽视。因而年老或体弱的病友们往往对其望而生畏，还有部分像李先生这样因不良反应而停药的患者，更不得不走上“千里找药”之路。

 

好在如今随着医学和生物技术的不断进步，靶向药、免疫检查点抑制剂等新型抗癌药不断推陈出新，有的逐步成为晚期实体瘤的首选治疗。其中，免疫检查点抑制剂正是肿瘤免疫治疗中的一类主流药物。

 

鉴于我们人体的免疫系统生来就具备着免疫监视、防御、应答等功能，可以杀灭外部入侵的病菌和内部形成的恶变细胞，它本该成为最完美的健康护卫网。而偏偏狡猾的肿瘤居然发现并利用了“免疫逃逸”这个空档，可骗过一切防护，在人体肆意扩张。所以，免疫检查点抑制剂的成功正是因其突破了肿瘤“迷惑”所造就的“免疫耐受”，让免疫细胞重新认识肿瘤细胞，对肿瘤产生攻击。其中的两大代表正是阻断了PD-1/PD-L1通路的PD-1/PD-L1抑制剂与阻断了CTLA-4/B7通路的CTLA-4抑制剂。

 

当然，在单药到联合的这条发展之路上，研究者的目光老早就已经盯着这俩免疫组合了，旨在更大程度上释放机体的免疫能力发挥抗肿瘤作用。这里面，最常见的药物组合是PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的双免疫疗法，而其中最受关注即纳武利尤单抗（OPDIVO，简称 O 药）联合伊匹木单抗（YERVOY，简称 Y 药），简称“O+Y”或“免疫双子星”疗法，也是目前癌症“去化疗”方案的成熟代表。

 

尽管2018年诺贝尔奖已经把“阻断PD-1”和“阻断CTLA-4”的概念带到了公众面前，但也比不上化疗这几十年来的“大众教育”。相较之下，双免疫治疗恐怕就是个陌生概念了，但事实上，像李老师这样有双免疫治疗等去化疗方案有实际需求的患者，并不在少数。

 

2

双免疫协同更增效 

1+1绝不止步于2




 

相信各位病友们现在也能理解这个小标题的意思了，双免疫治疗并不是简单的两款免疫治疗药物疗效相加。两者一起作用更能相辅相成，协同增效。

 

精简概括下视频重点——CTLA-4 抑制剂是在T 细胞发育早期的活化阶段作用于淋巴结；而 PD-1 抑制剂则主要在T 细胞成熟后的效应阶段作用于肿瘤微环境。二者系统作用于肿瘤免疫的多个环节和维度，以不同的方式促进抗肿瘤免疫反应的发生和维持，可以实现疗效的进一步增强并更为持久。 




用大白话来说，肿瘤细胞横行霸道的一大“黑技能”就是钻空子——将人体系统一些免疫机制精巧“设计”为其所用，让人体内一线作战的杀伤性T细胞急剧减少。

CTLA-4是T细胞激活的“负向控制开关”之一，即能调控T细胞的数量^[1]。在日常状态下，健全的免疫系统对免疫细胞的调控处于激活和抑制的平衡状态，即当T细胞进入活化阶段一阵子后，CTLA-4通路进而也会被连通。当这条通路连上后，T细胞持续的增殖就会被“喊停”以保障数量平衡，从而能够避免过度免疫反应类疾病^[2]。

 

而T细胞在遇到肿瘤细胞的情况下，这一人体保护机制则变成了“漏洞”。T细胞照旧在激活后，开启“自我审查”通道，即由CTLA-4蛋白争相连接通路，负向控制T细胞数量。而趁T细胞无法增殖的时候，肿瘤细胞便可开始称霸人体。

 

CTLA-4抑制剂堵上这条通路，不仅恢复T细胞的激活和增殖，更让更多T细胞转化为记忆细胞。这就从源头上增加了活化的T细胞，且增强其长期抗癌能力，便于与肿瘤细胞进行“持久战”。

 

PD-1/PD-L1分别是T细胞和正常细胞的“接头暗号”， PD-1是活化T细胞的“天王盖地虎”，PD-L1是正常细胞的“宝塔镇河妖”，暗号一旦对接成功，T细胞就认为正常细胞是“自己人”，“敬个礼握握手”成为好朋友。

 

然而，狡猾的肿瘤细胞也偷学了暗语，释放出大量的PD-L1，在遇见T细胞时也能对出“宝塔镇河妖”，成功“粉饰太平”蒙蔽了T细胞，最后避免了被T细胞攻击的命运^[3]。

 

PD-1/PD-L1抑制剂闪亮登场所起的作用，就是抑制PD-1/PD-L1通路，从而将T细胞和肿瘤细胞强行拆开，让T细胞认清真正的敌人，以恢复对癌细胞的攻击。而前面环节里CTLA-4抑制剂所构筑的T细胞军团，正是在活化环节诱导了PD-1表达，因此后期加上PD-1/PD-L1抑制剂的作用之后，这些T细胞们就能更好地完成它们抗击癌症的固有使命，且能保有抗癌作战记忆。

这不，通过时间与空间上的互补差异，CTLA-4 抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂正能联合增效，实现1+1＞2的效果。

 

当然，需要特别说明的是，在癌症精准治疗的时代，每一种药物都有其独特之处，相互之间很难替代，即使是同一种类型的药物，与同种药物组合，也可能得到完全不同的结局。目前我们已经知道的是，基于CheckMate-743研究数据，“O+Y疗法”获得了全球多国药监部门认可，2020年10月，美国FDA批准其用于一线治疗胸膜间皮瘤。2021年6月11日，中国国家药监局也正式批准了这一适应症。不过，别的PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂是否一样能取得成功，一切还得凭数据说话。

 

一种治疗模式的确立过程，总是开始于优异的疗效，信任于安全的不良反应控制，延续于稳定的数据，长久于对适应症的坚持探索，终成经典与永恒。生存期的延长让患者可以有更长时间来等待新药物的上市，接力生命的延续。

 

注：小编要特别强调的是，每个患者的病情各有不同。在选择任何一种治疗方案之前，都必须与主治医生进行充分的沟通，遵医嘱用药。