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免疫+抗血管联合方案在晚期肝癌一、二线治疗中疗效如何呢？
免疫治疗+抗血管生成治疗的联合方案，近年来在晚期肝细胞癌的诊疗中取得显著进展，成功突破了既往抗血管生成药物单药治疗的疗效瓶颈。在第二十四届全国临床肿瘤学大会暨2021年CSCO学术年会上，复旦大学附属中山医院任正刚教授报告一项PD-1抑制剂斯鲁利单抗（HLX10）联合贝伐珠单抗（HLX04），治疗晚期肝细胞癌患者的II期临床研究结果。
我国肝癌治疗仍面临诸多难题，
需要更多有效方案破解困局
根据世界卫生组织2020年全球癌症统计报告（GLOBOCAN）数据，我国仍是全球肝癌发病数和死亡数最高的国家，而肝癌的发病和死亡率分别位居所有恶性肿瘤的第五和第二位，而且大部分患者确诊时已处于中晚期，失去了根治性手术的机会，导致患者预后不理想。我国肝癌患者在病因学、流行病学、生物学行为、临床表现和治疗等多个方面，都与欧美国家存在明显差异，因此自主探索适合我国患者的诊疗策略至关重要。随着诊疗手段的发展和丰富，当前晚期肝癌的诊疗模式，已从既往的单一靶向/介入/手术治疗，转变为靶向治疗、免疫治疗等系统性治疗手段与传统局部治疗相结合的综合治疗模式。其中以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗，与靶向VEGF的抗血管生成类药物联合使用存在协同增效性，阻断VEGF可显著降低其免疫抑制作用，从而助力免疫治疗激活的抗肿瘤应答，因此两类药物共同用于肝癌，有望破解各自单药治疗的局限性。已有临床研究显示，免疫联合抗血管生成治疗的方案，能够为晚期肝癌患者带来生存获益，而我国自主研发的创新药物也在肝癌领域快速前行，在CSCO学术年会上亮相的斯鲁利单抗+贝伐珠单抗方案，就有望为我国肝癌患者提供新的治疗选择。
一线二线均体现治疗价值，斯鲁利单抗+贝伐珠单抗方案疗效明确
本次公布的斯鲁利单抗+贝伐珠单抗临床II期研究，探索了该联合方案用于晚期肝癌的疗效和安全性，研究共分为四个组，A、B、C组计划纳入60例经治肝癌患者，分别接受3 mg/kg斯鲁利单抗（每两周一次/Q2W）联合5 mg/kg HLX04（n=20）、3 mg/kg斯鲁利单抗Q2W联合10 mg/kg HLX04（n=20），或3 mg/kg斯鲁利单抗单药治疗（n=20），而D组计划纳入60例初治患者，采用的联合治疗方案及剂量均与B组相同。研究对所有患者进行2次肿瘤评估后，对治疗效果进行评价，该研究主要终点是独立评审委员会（IRRC）根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。截至2021年8月4日，研究共纳入123例晚期肝癌患者。因C组随访时间较短，本次CSCO年会披露了A、B、D组102例患者接受联合治疗的研究结果。从患者基线特征来看，ECOG评分1分的患者在A、B、D组中的比例分别为35.0%、38.1%和41.0%，除B组有1例患者Child-Pugh肝功能分级B级外，其余患者均为A级；巴塞罗那肝癌分期C期患者比例分别为90.0%、95.2%和82.0%；甲胎蛋白>400ng/mL患者的比例分别为80.0%、61.9%和44.3%；病毒学检查绝大多数患者为乙肝感染，仅A组1例、C组3例为丙肝感染；远处转移和/或大血管侵犯的比例分别为90.0%、81.0%和70.5%；A、B、D三组患者接受过肝切除术/TACE的比例分别为80.0%/70.0%、52.4%/85.7%、47.5%/50.8%，A、B两组分别有90.0%和95.2%的患者接受过索拉非尼治疗，还有少数患者接受过仑伐替尼、化疗等其它治疗。联合治疗用于经治患者时，A组患者（n=20）的经IRRC评估的ORR 30%（95% CI: 11.9-54.3%），中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）分别为2.2（95% CI: 1.4-5.5）和11.6（95% CI: 6.4-NE）个月；B组（n=21）患者经IRRC评估的ORR为14.3%（95% CI: 3.0-36.3%），中位PFS和OS分别为3.5（95% CI: 1.4-10.5）和14.3（95% CI: 8.2-NE）个月。而联合治疗用于D组（n=61）即初治患者时，经IRRC评估的ORR为26.2%（95% CI: 15.8-39.1%），中位PFS和OS分别为5.5（95% CI: 2.8-NE）和NE（95% CI: NE-NE）个月。在治疗安全性方面，A、B、D组（n=102）3级及以上TEAE发生率为44.1%，斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗的整体安全性是可控的。从研究的三个联合治疗组数据来看，一线治疗斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗的ORR等疗效指标，与其它免疫治疗药物联合贝伐珠单抗方案的数据相当；免疫联合抗VEGF单抗显示较好的缓解率和生存获益。基于ORR、PFS、OS等多个关键疗效指标的数据，斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗一线应用的获益，比二线使用更显著，所以对确诊时就是晚期的肝癌患者，应考虑将免疫联合方案的应用前提，以便带来更多患者获益。比较A组和B组，贝伐珠单抗的剂量不同，B组即3 mg/kg斯鲁利单抗Q2W联合10 mg/kg 贝伐珠单抗用药的PFS和OS获益更为显著，这可能会为该方案后续在肝癌中的探索有提示作用。斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗的治疗策略在晚期肝癌患者治疗中的疗效和安全性得到了初步验证。未来，可纳入更广泛患者人群，分析不同亚组获益情况。结合临床实际，在此联合方案基础上，加入介入、消融等局部治疗的晚期肝癌三联治疗方案开展相关探索，争取更好的缩瘤效果和转化治疗价值，甚至将应用拓展到早中期可手术患者的术后辅助治疗，以降低复发也是非常值得积极探索的。期待该方案更多循证医学证据和研究，为中国肝癌患者带来更多治疗选择。
